Published On: Sab, Nov 29th, 2014

Descubren más de 40 genes específicos de melanoma que determinan su agresividad

Este estudio es relevante porque explica también por qué un fármaco también descrito en el CNIO se incorpora y ataca selectivamente a las células tumorales del melanoma. El melanoma es hoy por hoy uno de los cánceres más metastásicos y peor conocidos. ¿Cuál es la función de estos genes? Curiosamente, estos factores que están aumentados en el melanoma participan en un mecanismo común: la formación de vesículas denominadas endosomas.

60882_CNIO_celulasCélulas procedentes de una biopsia de un paciente con melanoma. En rojo, proteína RAB7 acumulada en los endosomas de las células tumorales. En azul, núcleos de las células del tumor./ María Soengas. CNIO

Los endosomas son una maquinaria por la cual las células tumorales, mediante un proceso denominado endocitosis, pueden incorporar componentes de su entorno y obtener energía al degradarlos mediante autodigestión o autofagia. La autofagia sirve también como auto-limpieza para eliminar otras proteínas o componentes celulares dañados o que la célula no necesita.

Entre todos los genes que controlan endocitosis, los autores de este trabajo se enfocaron específicamente en uno, denominado RAB7, que presenta la mayor acumulación en las células de melanoma. Tras más de seis años de investigación, el equipo investigador, liderado por María Soengas, jefa del grupo de Melanoma del CNIO, demostró que RAB7 actúa como un director de orquesta, determinando el destino de las células del melanoma: a altas concentraciones de RAB7, las autodigestión celular es muy activa y esto permite a las células tumorales obtener energía, impedir la acumulación de componentes tóxicos, y así dividirse y proliferar; cuando RAB7 se reduce, las células utilizan los endosomas para reciclado de proteínas de metástasis, favoreciendo su diseminación por el organismo.

Definir “la llave del destino de la célula tumoral”, como dice Soengas, es solo uno de los muchos aspectos novedosos sobre el melanoma que descubre este trabajo. Demostrar por qué RAB7 se acumula específicamente en el melanoma y cómo se modula durante la progresión tumoral es muy valioso desde un punto de vista básico, porque permite identificar debilidades específicas del melanoma. “Encontrar qué mecanismos determinan por qué el melanoma es tan agresivo es muy complejo en el melanoma porque en este tumor se han descrito más de 80.000 mutaciones” explica Direna-Alonso Curbelo, primera autora del artículo.

POSIBLES APLICACIONES CLÍNICAS

Este trabajo es relevante también para la clínica. Una aplicación es el pronóstico de la evolución del melanoma: los autores demuestran en biopsias tumorales que la cantidad de RAB7 en el tumor cutáneo define el riesgo de desarrollo de metástasis. “Este estudio abre la puerta a que proteínas que controlan vesículas y regulan autofagia puedan servir como nuevos marcadores de la supervivencia de los pacientes”, explica Soengas. Además, estos resultados ayudan a entender el mecanismo de acción de un compuesto que, según descubrió el grupo en 2009, es letal para las células del melanoma y otros tumores. Este agente, basado en nanopartículas de ARN, mata a las células actuando precisamente sobre la formación de vesículas. “Sabíamos cómo nuestros nanocomplejos actúan dentro de las células tumorales, pero no cómo se incorporan selectivamente en ellas”, indica Soengas.

El tamaño de estas moléculas requiere que las células formen endosomas para poder atrapar el compuesto. Este estudio demuestra que esta formación de endosomas (vía RAB7) es muy activa en células tumorales y no en las normales. Por tanto, las células normales no incorporan las nanopartículas de ARN, reduciendo la posibilidad de efectos tóxicos.

En cierto modo, con esta publicación en Cancer Cell y con los trabajos anteriores del Grupo de Melanoma se culminan esfuerzos desarrollados en paralelo pero con un origen común: el desarrollo de nuevos fármacos que aprovechan la autodigestión celular como mecanismo terapéutico.

DESCUBRIMIENTO MULTIDISCIPLINAR

Esta ha sido una investigación multidisciplinar en la que han tenido mucho peso nuevas técnicas computacionales para procesar grandes cantidades de datos sobre genómica. Así, el grupo de Bioinformática del CNIO ha sido clave para poder comparar 900 líneas celulares de hasta 35 tipos tumorales e identificar aspectos únicos del melanoma. Por otra parte, las unidades de imagen molecular del CNIO han permitido analizar mecanismos de formación de vesículas con gran resolución y a tiempo real.

Los autores han trabajado en colaboración con investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center de Nueva York, así como con dermatólogos y patólogos del Hospital 12 de Octubre en Madrid, expertos en el diagnóstico y tratamiento del melanoma.

El trabajo ha contado con financiación del Ministerio de Economía y Competitividad, el Instituto de Salud Carlos III, la Melanoma Research Foundation, la American Cancer Society, la Fundación Mutua Madrileña y la Fundación La Caixa.


Artículo de referencia:
Alonso-Curbelo et al., RAB7 Controls Melanoma Progression by Exploiting a Lineage-Specific Wiring of the Endo- lysosomal Pathway, Cancer Cell (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.04.030



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