La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha declarado que la resistencia bacteriana es una de las 10 principales amenazas de salud pública mundial contra la humanidad. Se estima que para 2050, las infecciones resistentes a los antibióticos podrían cobrarse 10 millones de vidas cada año e imponer una carga acumulativa de 100 billones de dólares a la economía mundial. La lista de bacterias que se están volviendo resistentes al tratamiento con todas las opciones de antibióticos disponibles es cada vez mayor y hay pocos medicamentos nuevos en preparación, lo que crea una necesidad apremiante de nuevas clases de antibióticos para prevenir las crisis de salud pública.

«Tomamos una estrategia creativa y de doble vía para desarrollar nuevas moléculas que puedan matar las infecciones difíciles de tratar y a la vez mejorar la respuesta inmunológica natural del huésped», dijo Farokh Dotiwala, profesor adjunto del Centro de Vacunación e Inmunoterapia y autor principal del esfuerzo para identificar una nueva generación de antimicrobianos llamada inmunoantibióticos de acción dual (IAAD).

Los antibióticos existentes se dirigen a las funciones bacterianas esenciales, incluyendo la síntesis de ácido nucleico y proteínas, la construcción de la membrana celular y las vías metabólicas. Sin embargo, las bacterias pueden adquirir resistencia a los medicamentos mutando el objetivo bacteriano contra el que se dirige el antibiótico, inactivando los medicamentos o rechazándolos.

«Se nos ocurrió que aprovechar el sistema inmunológico para atacar simultáneamente a las bacterias en dos frentes diferentes haría que les fuese difícil desarrollar resistencia», explica Dotiwala.

Él y sus colegas se centraron en una vía metabólica que es esencial para la mayoría de las bacterias pero que está ausente en los humanos, lo que la convierte en un objetivo ideal para el desarrollo de antibióticos. Esta vía, llamada metil-D-eritritol-fosfato (MEP) o vía no evaluada, es responsable de la biosíntesis de los isoprenoides, moléculas necesarias para la supervivencia celular en la mayoría de las bacterias patógenas. El laboratorio se centró en la enzima IspH, una enzima esencial en la biosíntesis de los isoprenoides, como una forma de bloquear esta vía y matar a los microbios. Dada la amplia presencia de IspH en el mundo bacteriano, este enfoque puede dirigirse a una amplia gama de bacterias.

Los investigadores utilizaron modelos informáticos para examinar varios millones de compuestos disponibles en el mercado por su capacidad de unirse a la enzima, y seleccionaron los más potentes que inhibían la función de IspH como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos.

Dado que los inhibidores de IspH disponibles anteriormente no podían penetrar la pared celular bacteriana, Dotiwala colaboró con el químico de Wistar, Joseph Salvino, profesor del Centro de Cáncer del Instituto Wistar y codirector del estudio, para identificar y sintetizar nuevas moléculas inhibidoras de IspH que fueran capaces de penetrar en la bacteria.

El equipo demostró que los inhibidores IspH estimulaban el sistema inmunológico con una actividad antibacteriana más potente y específica que los mejores antibióticos actuales cuando se probaron in vitro en aislamientos clínicos de bacterias resistentes a los antibióticos, incluyendo una amplia gama de bacterias patógenas gram negativas y gram positivas. En los modelos preclínicos de infección bacteriana gram negativa, los efectos bactericidas de los inhibidores de la IspH superaron a los de los antibióticos tradicionales. Todos los compuestos probados demostraron ser no tóxicos para las células humanas.

«La activación inmunológica representa la segunda línea de ataque de la estrategia con IAAD», dijo el Dr. Kumar Singh, becario postdoctoral del laboratorio de Dotiwala y primer autor del estudio.

«Creemos que esta innovadora estrategia con IAAD puede representar un hito potencial en la lucha mundial contra la resistencia bacteriana, creando una sinergia entre la capacidad de matar directamente de los antibióticos y el poder natural del sistema inmunológico», se hizo eco Dotiwala.

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