Published On: Mar, Nov 15th, 2011

Predecir las variaciones en el fenotipo a partir del estudio individual de cada genoma

SINC

Actualmente, secuenciar le genoma de una persona cuesta solo unos cuantos miles de euros. Sin embargo, para la mayoría de nosotros, conocer nuestra secuencia del genoma no es de gran utilidad. Cada ser humano tiene más de 20 000 genes, y en cada uno de nosotros miles de estos genes presentan mutaciones. No sabemos lo que ocurre cuando la mayoría de estos genes sufren alguna alteración , lo que significa que aún no podemos hacer muchas predicciones útiles de nuestra salud utilizando la secuencia de nuestro genoma. Dicho de otra manera, para la mayoría de las enfermedades humanas más comunes no conocemos todos los genes implicados, y por esto no podemos predecir si una persona desarrollará una enfermedad partiendo solo de su secuencia.

Para evaluar si es posible hacer predicciones útiles sobre la biología de los individuos, los investigadores del CRG enfocaron su estudio en una especie más simple y más conocida: la levadura. La levadura se utiliza para hacer pan, cerveza y vino, y es utilizado como un “organismo modelo” por investigadores en todo el mundo. Esto significa que, probablemente, los 6000 genes de la levadura son másconocidos y estudiados a fondo en el planeta.

“Lo más importante es que en un organismo modelo podemos saber cuan buenas son nuestras predicciones. Tenemos una muy buena idea de qué genes son importantes para cada proceso y, de esta manera, podemos comprobar si es posible hacer buenas predicciones acerca de la biología de los individuos, como por ejemplo si son afectados por una droga específica”, dice Ben Lehner, coordinador del estudio y Profesor de Investigación ICREA en el CRG. “En la levadura se pueden hacer predicciones, y luego realizar un gran número de experimentos rápidos y baratos para comprobar si estas predicciones son correctas. Esto es muy importante para poner a prueba experimentalmente qué tan bien funcionan los métodos de predicción”.

Los investigadores evaluaron las predicciones sobre los fenotipos de 19 variedades de levadura (Saccharomyces cerevisiae). El primer reto fue determinar cuál de los aproximadamente 3.000 genes mutados en cada variedad, ven alterada su función. Luego, basándose en esta variación, tenían que predecir si era probable que cada individuo fuera anormal para un fenotipo particular, como por ejemplo el crecimiento en condiciones ambientales diferentes. En la última parte del proyecto, se realizaron más de 1.600 pruebas bajo condiciones diferentes. Los resultados mostraron que si es posible hacer predicciones exactas sobre el fenotipo de una cepa de S. cerevisiae.

Según los investigadores, son necesarias por lo menos dos condiciones para realizar una investigación como esta: tener un muy buen conocimiento de los genes importantes paradetermiandos fenotipos, y realizar experimentos en individuos bajo condiciones controladas para evaluar la precisión de la predicción. En el caso de los seres humanos, esto es muy difícil de conseguir pues son miles las variables involucradas (desde las moleculares hasta el medio ambiente) y la mayoría de los genes que afectan a determinados fenotipos y enfermedades aún están por identificar. Actualmente, este es el mayor inconveniente de la medicina personalizada: no tenemos el conocimiento o las herramientas necesarias para poner a prueba todas las variables involucradas.

A su vez, crear y probar predicciones fenotípicas en un organismo simple como la levadura, permite a los investigadores probar qué modelos y metodologías producen mejores predicciones. De hecho, los autores sugieren que lo que realmente mejoraría estas predicciones es crear un cuerpo organizado de predicción de fenotipos en el que colaboren diversos laboratorios.

“Lo más importante es tener un conocimiento amplio sobre los genes que son importantes para un determinado fenotipo. No es posible predecir con exactitud si sólo conocemos un subconjunto de los genes que son importantes”, dice el autor holandés Rob Jelier, co-autor del estudio e investigador post-doctoral Juan de la Cierva en el CRG. “Sin embargo, hemos encontrado que, cuando conocemos a fondo la función genética, se pùeden hacer predicciones bastante exactas usando un modelo genético muy simple. Esto proporciona una cierta esperanza para el futuro de la medicina personalizada y predictiva en los seres humanos. ”

El estudio fue publicado por la revista Nature Genetics y ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación (MMCINN) y el European Research Council (ERC).

Resúmen original del artículo:
“A central challenge in genetics is to predict phenotypic variation from individual genome sequences. Here we construct and evaluate phenotypic predictions for 19 strains of Saccharomyces cerevisiae. We use conservation- based methods to predict the impact of protein-coding variation within genes on protein function. We then rank strains using a prediction score that measures the total sum of function-altering changes in different sets of genes reported to influence over 100 phenotypes in genome-wide loss-of-function screens. We evaluate our predictions by comparing them with the observed growth rate and efficiency of 15 strains tested across 20 conditions in quantitative experiments. The median predictive performance, as measured by ROC AUC, was 0.76, and predictions were more accurate when the genes reported to influence a trait were highly connected in a functional gene network.”

Referencia: Jelier, R. et al., Predicting phenotypic variation in yeast from individual genome sequences. Nature Genetics. DOI: 10.1038/ng.1007, 2011.

Para más información: Juan Sarasua, Oficina de Prensa, Dpto. Comunicación y RRPP, Centro de Regulación Genómica (CRG). Tel. +34 93 316 02 37 – Correo: juan.sarasua@crg.eu

Podéis descargar las imágenes disponibles en: ftp://guest:guestCRG00@davinci.crg.es/guest/PRESS/Foto_NatureGenetics_B.Lehner

Pie de Foto 1: Diferentes variedades de levadura sometida a diversas condiciones. En este caso su susceptibilidad a una droga. Se puede ver diferentes susceptibilidades al comparar con la muestra control (fila de la izquierda). (foto de Wikimedia)

Pie de foto 2: De izq a der, Rob Jelier y Ben Lehner, autores del estudio. (CRG)



Leave a comment

XHTML: You can use these html tags: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>